汉米尔顿·史密斯在第61届林道诺贝尔奖获奖者大会上作报告

　　近日，记者应邀参加了第61届林道诺贝尔奖获奖者大会。此次大会以“全球健康”为主题，邀请到23位化学、生理学或医学领域的诺贝尔奖得主和来自全球77个国家的566位优秀青年学者参加。

　　交流活动形式多样

　　从6月26日至7月1日近一周的时间里，主办方组织了论坛、报告、研讨、大师讲堂以及早餐会和晚餐会等形式多样、内容丰富的活动，青年学者们有很多机会可以面对面地与诺奖得主进行交流。

　　作为大会的一项重要内容，6月27日至30日，每天都有大约6位参会的诺贝尔奖得主为大家做报告。尽管获奖成果相同的诺奖得主难免有部分报告内容相近，但对于听众而言，能够聆听风格各异的大师讲座本身就已经是一种享受。

　　由于听众大多是同样获得诺奖的同行和该领域优秀的青年学者（至少是高年级的博士生），因此大多数报告除了简要介绍自己获奖的研究成果和历程以外，还会介绍一些自己最新的研究进展。以发现了限制性内切酶开创基因克隆新纪元而获得诺贝尔生理学和医学奖的汉米尔顿·史密斯教授为例，他的报告就着重介绍了自己参与完成的“人工合成细胞”项目，该项目2010年5月曾轰动了全世界。

　　枯燥的科研过程也可以这样讲

　　史密斯教授介绍说，如果把细胞比作一台计算机，基因组就相当于操作系统，细胞质则相当于运行操作系统的硬件。细胞质包含翻译表达基因组信息必需的所有部分，如核糖体、酶、蛋白质等；而基因组则包含生成细胞质所需的所有信息。二者相互依存，缺一不可。基于这样的思想，研究人员认为把一个操作系统（基因组）从细胞A植入另一个特殊的细胞B的细胞质中，而且由A操作系统来构建自己的细胞质是可行的。

　　合成细胞有两种不同的方式。第一种是分别合成基因组和细胞质，然后将不同的部分合在一起；第二种是合成一个基因组，然后借一个细胞质（或者说找一个受体细胞，把它原来的基因组剔除），将合成好的基因组植入这个细胞中，让它逐渐构建自己的细胞质。

　　史密斯教授坦承，尽管研究人员很想完全人工制造一个最小的细胞，但现在还没有足够的知识去从头设计一个细菌的基因组。如果要从头构建一个细菌细胞，首先要知道细胞中的每一个基因，然后还要知道它的功能，清楚基因是如何调控细胞生长的；此外，人工合成细胞质也是目前无法完成的工作。因此，研究人员选择了第二种合成细胞的方法。为了弄清它是如何工作的，开始时研究人员只是复制出一个自然界中已经存在的基因组，受体细胞也选择了与供体细胞基因组较为接近的细胞。

　　他们的工作开始于1995年。研究人员对流感嗜血杆菌和生殖道支原体的基因序列进行比较后发现，两个基因组共同的基因（相似的基因）有234个，并据此认为，对于细菌而言，维持细胞基本生命功能必需的最小的蛋白质基因编码可能只要约260个。研究人员决定先合成生殖道支原体基因组。

　　史密斯教授介绍了制造合成细胞的基本步骤：首先人工合成一些短的DNA片断，这些片断之间有重叠，通过这个重叠部分可将短的DNA片断连接成长一些的DNA片断；然后用同源重组的方法再把有重叠的DNA大片断连接起来，完成一个新的合成基因组；最后将新合成的基因组移植到一个原有基因组被剔除的受体细胞中并激活。

　　史密斯教授说，以前DNA合成的费用是一个障碍，现在仍然是，但它已经变得越来越便宜，步骤越来越简化了。合成一个碱基对的费用已经从2000年时的12美元，降到了2010年的大约1美元。

　　在酵母中容易把DNA小片断结合成大片段。而把人工合成的细菌基因片段转移到酵母中,让它们合成在一起，研究人员还需要事先在其中添加一小段酵母的克隆载体。加上这一段基因后细菌的基因组才能在酵母中表达，并且复制扩增。通过上述工作，研究者得到了合成的生殖道支原体基因组,经过测序证实合成的细菌基因组能够在酵母中复制表达，而且表达也是对的。

　　接下来就是从酵母中把基因组作为裸DNA分离出来，然后移植到一个受体细胞质中，并且使其成活，产生一个新的合成细胞。研究人员在此遇到了不少困难。首先是修饰的问题。由于细菌和酵母的基因组有不同的甲基化，也就是修饰，因此，细菌的基因组在酵母中克隆的过程中会丢掉自己的甲基化。而没有合适的修饰，合成基因组无法在受体细胞中启动。于是研究者设法在酵母体外给基因组加上甲基化。其次，直到2009年11月，研究者都未能使人工合成的生殖道支原体在受体细胞中启动。该工作进展缓慢，每一个试验要花费1个月的时间，因此，研究者不得不选用另外一个更快的模型，即蕈状支原体，其复制扩增的时间大约只需要70分钟。

　　研究者将蕈状支原体作为供体细胞，山羊支原体作为受体细胞。二者的基因组大小虽然不同，但它们之间四分之三的基因组有91.5%的序列都是一样的。换句话说，它们的亲缘关系很近，这有利于人工合成的蕈状支原体基因组与受体细胞质的融合。

　　后面的结果大家都知道了。2010年，研究人员终于成功将以蕈状支原体基因组为模板的人工合成的基因组移植到经过特殊处理的山羊支原体细胞中，构建出了由合成基因组控制并能自我复制的蕈状支原体细胞。

　　诺奖得主的忠告

　　从某种意义上说，林道诺贝尔奖获奖者大会能够吸引这么多的诺奖得主参加，一个很重要的原因在于与诺奖得主们交流的对象是来自全球的优秀青年学者。因此，在与青年才俊交流中，大师们充满了赞赏和期许，并给了青年学者们很多的建议和忠告。其中对科学研究的兴趣和乐趣、长时间地专注于某一项非热点的研究以及注重意外发现等是诺奖得主们的共识。

　　2004年诺贝尔化学奖的得主、以色列生物化学家阿夫拉姆·赫什科着重谈了自己从事科研的经验：有一个好的导师很重要，不可能仅仅通过阅读文献就学会如何做好科学研究；选择一个别人尚未注意的重大课题，不要随大流；意外发现可能至关重要，要抓住运气；根据实际需要采用实验方案，未必要用最新或最时兴的技术；科学应该是好奇心驱动的冒险，应该有许多的兴奋和乐趣；永远不离开实际工作，这样会持续得到兴奋和乐趣。

　　2008年诺贝尔化学奖的得主、美国生物化学家钱永健则告诫青年学者，获奖最终是运气问题，所以要避免以此为目的或者对其念念不忘。