生命科学领域的小科学与大科学 | 唐山科普在线唐山市科学技术协会主办

     当科学家温伯格（Alvin Weinberg）在1950年代发明“大科学”（big science）一词时，他指的是大型火箭和高能加速器等大科学装置。显然，在那个时代，只有高能物理学被科学界公认为是大科学。随着人类基因组计划的实施和后基因组时代的来临，大科学也成为了生命科学的一个重要组成部分。从这个意义上说，笔者在《科学》上的“后基因组时代的思考”专栏就是围绕着“大科学”展开的。最近，笔者有机会读到蒲慕明教授为英国《自然》周刊撰写的一篇评论——“大科学，小科学”，感到该文提出了许多值得讨论的观点和问题。因此，笔者借此专栏提出一些个人的看法，供蒲慕明教授以及其他关心此事的人参考。

     划分大小科学的标准

     何为小科学，何为大科学？我们首先需要对它们进行界定。在蒲慕明教授看来，这二者的不同主要是研究规模的不一样：小科学是指由一个或若干个科学家和实验室所从事的、花费不多的研究项目；而大科学则是指有许多科学家和实验室共同参与的、投入巨大的研究项目。此外，这二者的差异还体现在决策方式的不同，小科学项目是研究者个人自下而上（bottom-up）提出来，经过同行评议（peer-review）和相互竞争得到的；而大科学项目则是由政府官员或科学界领导自上而下（top-down）提出来，有组织有计划的给予落实。因此，前者好象“市场经济”，后者如同“计划经济”[1]。根据这些标准，蒲慕明教授把“人类基因组计划”、中国的“973”和“863”项目称为大科学项目，而把中国国家自然科学基金委员会的项目称为小科学[1]。

     一般而言，这些判别标准是目前人们经常采用的。但是，如果仔细推敲一下，就会发现事情并非如此简单。首先从研究规模来看，经费和人力的多少并不总是能够代表大小科学之间的差别。基因组学被公认为是生命科学领域内大科学的代表。过去，世界各国的确为基因组研究投入了大量的经费和人力。但是，随着技术的改进，测序能力已从1980年代一天测1000个碱基发展到2000年一秒钟测1000个碱基，费用也从1个碱基10美金降到0.05美金。有人预测过，在不远的将来，一个人的基因组全序列可能在一天内就被测出，而费用将不会超过1万美元。是不是基因组学从此就变成了小科学？反之，在经典的小科学领域——神经科学和认知科学，由于采用了功能核磁共振仪（fNMR）直接观察神经活动，人们取得了不小的进步。但一台这样的仪器价值高达2500万人民币，相当于一个国内大科学项目的费用。是不是我们据此可以把使用这种仪器的研究项目称为大科学？在当前的生命科学领域，随着研究的问题越来越复杂，参与项目合作研究的科学家也越来越多。例如，中国科学家今年初在美国《科学》周刊发表了一篇关于SARS冠状病毒分子进化的论文，参与该项工作的人员规模不低于一个大科学项目，在文章中仅共同第一作者就有11位。是不是因为有如此之多的参与者，就应该把这样的项目定义为大科学？

     从决策方式来看，“自上而下”和“自下而上”也常常交织在一起。人类基因组计划是举世公认的大科学项目。该项目的三位领军人物在一篇总结文章中明确指出：“对人类基因组计划来说，决策过程始终有目的地采用了自下而上的方式，包括通过同行评议获得资助的国际实验室内顶尖科学家的参与，以及由杰出专家组成的顾问委员会和许多次具有特定专题的研讨会，这些会议汇集了不同领域数百名科学家的意见。”[2] 这三位作者进一步强调说，“有人也许会说，自上而下的方法在决定带有方向性的重大改变时是必需的。但是我们发现，尽管这类决定需要管理层面上的领导，但仍然必须建立在坚实的科学基础之上。”[2] 从美国能源部最近制定的重大项目“从基因组到生命”（Genomes to Life）来看，其计划从2000年10月开始准备，但一直到2002年下半年才完成。在整个项目制定的过程中，有美国国家实验室、大学和工业界数百名科学家参与。仅为此召开的科学讨论会就多达16次。

     现实情况也常常很难直接套用这两种标准。例如，在国家自然科学基金的项目组成中，有面上项目、重点项目和重大项目。除了面上项目是自由申请外，重点和重大项目都必须由国家自然科学基金委员会有关部门组织科学家讨论后立项，研究者根据立项的领域和要求进行申请。因此，国家自然科学基金的重点和重大项目一方面是自上而下提出来的，另一方面又依赖于同行评议。此外，基金委于2001年开始试点实施的《国家自然科学基金重大研究计划》也很难以上述标准进行划分。“重大研究计划”是基金委根据国家经济、社会、科技发展的需要组织实施的国家自然科学基金重大项目。显然，这类项目从投入的人力和物力以及决策方式来看应该属于大科学。但是，“重大研究计划”的实施采用了“项目群”的方式，即整合与集成不同学科背景、不同学术思想和不同层次的项目，包括面上、重点和重大项目，针对共同的研究目标形成一定规模的项目群；在“重大研究计划”执行期内，每年都要从公开申请的项目中通过同行评议遴选若干优秀项目给以支持。这些特点又与小科学一致。

     由此可见，研究规模和决策方式并不是区分小科学和大科学的关键。那么，我们应该根据什么来区分这两类科学研究？笔者认为，在物理学和天文学中产生的大科学与在生命科学领域产生的大科学很不一样。因此，以下将着重讨论生命科学领域的小科学与大科学的不同。

     生命科学领域的小科学与大科学

     从20世纪中叶到21世纪之初的60多年时间里，生命科学经历了两次革命性的转折。第一次是以20世纪中叶在还原论基础上诞生的分子生物学为代表。当时的生物学家认为，生命是一种遵循物理和化学规律的复合体，可以通过分析的方法分解为各种组成成分，如基因或蛋白质，只要将基因及其产物逐个地进行研究，就可以揭示出生物个体的活动规律。在这个时期，世界上大多数实验生物学研究者都在从事小科学研究，即针对某个生物学问题，通过物理和化学的研究手段研究个别的基因或蛋白质的结构和功能。这种小科学不仅仅是研究规模小，其“小”更主要的是体现在两个方面。首先是在认识论方面，研究者认为只要揭示出特定的（一个或数个）基因或蛋白质的行为，就可以理解相应的生命活动。这可以称之为目标小，因为生物学家只关心个别的组分或局部。其次是在方法论方面，研究者所拥有的研究手段通常只能研究一个或数个基因或蛋白质。这可以称之为视野小，因为生物学家只能看到个别的组分或局部。

     在20世纪末叶，由于人类基因组计划的实施，引发了生命科学的第二次革命，其标志正是以基因组学为代表的“组学”（-omics）等生命大科学的出现。这类生命大科学最明显的特征是研究规模的巨大，不论是经费的投入还是人力的投入都是以往的实验生物学研究无法相比的，例如美国政府投入到人类基因组计划的经费就高达30亿美金。然而，在“大规模研究”现象的背后，还隐藏着这类生命大科学与经典实验生物学更为重要的差别。这种差别同样也体现在认识论和方法论两个方面。从认识论的角度来看，对于基因组学、蛋白质组学等各种“组学”而言，所关心的不再是生物体内的一两个基因或蛋白质等个别组分，而是所有的基因或蛋白质。这是一种注重全局性、整体性的研究理念，可以称之为目标大。从方法论的角度来看，这些“组学”最基本的研究策略就是，开发和应用大规模、高通量的技术手段，以便能够在一次实验中(或者很短的时间内)研究成千上万的基因或蛋白质，因此可以称之为视野大。这里要强调一点，生命大科学中的“目标大”和“视野大”必然是相辅相成，缺一不可。没有大规模、高通量的技术手段，要想从事全局性、整体性的研究只不过是纸上谈兵。这也就是为什么生命大科学总是技术依赖和驱动的。但是，如果没有全局性、整体性的研究思路，即使具备了大规模、高通量的技术手段，也仅仅是为经典实验生物学研究提供了新手段而已。例如，可以进行大规模基因表达研究的芯片技术已被广泛应用，但许多研究者往往只是停留在从芯片数据中挑选出若干个感兴趣的基因进行深入的研究，谈不上是在从事大科学工作。

     在笔者看来，“目标大”和“视野大”比“规模大”更能反映出生命科学领域中大科学与小科学的本质不同。规模大的研究一定是一个大项目，但不一定是大科学。例如，1970年代美国发起的“抗击癌症计划”(War against Cancer)，尽管投入的人力和物力都要超过人类基因组计划，但因为它不注重全局性、整体性的研究，同时也没有大规模、高通量的研究手段，因此它不属于生命大科学，而只能视为大项目。显然，国家科技部的许多“973”、“863”项目和基金委的“重大研究计划”只能被称为大项目而非大科学。

     在生命科学领域的小科学与大科学的区别问题上，还有一点值得讨论。当前有一种普遍的说法，小科学是一种假设驱动的科学（Hypothesis-driven Science），而大科学则是一种发现的科学（Discovery Science）[1, 3]。这种观点在一般意义上说是成立的，因为生命大科学的主要目的就是要发现生物体内所有的组分。但是，这并不意味在生命大科学里就没有科学假设的位置。在生命大科学项目里，不论是发展新技术或是开展研究工作，都离不开假设的驱动。正如人类基因组计划的负责人所强调的那样，大科学的研究过程必然是科学所驱动的[2]。此外，生命大科学包含了不同的种类。笔者曾经把生命大科学分为两大类型——工程型和概念型大科学（详见《科学》2003年第1期第20页）。概念型大科学也是假设驱动的。例如不久前美国国立卫生研究院启动了一项称为“单型作图”（Haplotype map）的概念型大科学计划，要在3年时间内构建人类基因组的单型图谱。“单型”（haplotype）是指由特定的核苷酸序列组成的基因组的基本单元，而基因组就是由不同的“单型”所组成。启动“单型作图”计划的假设是，“单型”在不同人种是不一样的，而且单型与疾病有着密切的关系。因此，不能把生命大科学简单地看成一种技术性工作，它同样具备了经典实验生命科学的精神和要素。

     新的综合：系统生物学

     大科学源于物理学领域，只是到了20世纪末它才从生命科学领域中兴起。有一个问题值得我们思考，那就是生命科学领域的大科学和小科学之关系与物理学领域的有何不同。对于高能物理学或天体物理学等领域里的大科学项目来说，通常是研究在极端物理条件下的科学问题，因此需要采用高能粒子加速器或宇宙空间站等大科学装置进行。从事这类项目的科学家或实验室并不是很多，其研究的内容和结果也常常和普通的小科学实验室的研究关系不大。

     然而，生命科学领域的情况却与物理学领域的大不一样，即大科学与小科学有着非常密切的联系。首先，这二者常常都是研究同样的生物学材料或生物体。其次，大科学常用的研究方法如DNA测序技术、芯片技术和蛋白质双向电泳技术等在普通的小科学实验室也常常是很有用的。此外，大科学研究得到的结果和数据对小科学研究是非常有意义的。可以肯定的说，通过形形色色“组学”研究产生的各种数据库已经成为今天实验生物学研究离不开的重要帮手。

     更重要的是，生命科学领域的大科学之形成与发展是建立在小科学的基础之上，这二者是一种互补的关系。对于分子生物学等经典的生命小科学来说，研究者是依据还原论的观点来进行研究，希望在分子水平上通过深入地分析个别的基因或蛋白质行为来解释生命活动。随着生命大科学的到来，人们开始从整体论和系统论的观点来理解生命，认为生命实际上是一个由成千上万种基因、蛋白质和其他化学分子相互作用构成的复杂系统，因此需要了解完整的基因组或蛋白质组的活动之后，才能真正揭示生命活动的奥秘。显然，生命大科学与经典实验生物学各有其所长，前者“广”而后者“深”。只有把这二者有机地整合起来，才能使人们更深刻更全面地揭示生命复杂体系及其活动。

     系统生物学就是应这样一个时代需求而产生的一门新兴学科。系统生物学一方面采用了假设驱动的经典实验生物学，另一方面也吸收了生命大科学研究的技术和思路。系统生物学的研究过程融合了经典实验生物学和生命大科学的特色：首先是选定某一生物系统，描绘出该系统的结构；然后在假设的基础上利用实验科学和大科学的方法对该系统在不同条件下的各种成分进行系统的、大规模的测定和分析；在此基础上利用数学和计算科学等理论方法建立模型并做出新的假设，然后再利用实验科学和大科学的方法进行新一轮研究（详见《科学》2002年第6期第22页）。可以这样说，系统生物学为生命科学的小科学与大科学之间的综合提供了一个理想的出路。

     小科学与大科学的区别很容易从研究规模的不同反映出来。过去笔者在本专栏发表的多篇讨论生命大科学的文章中也都强调了这一点。但是，蒲慕明教授的这篇文章引导笔者再一次思考这二者的关系，从而有了上述这些新的想法。显然，这一问题还值得我们继续深入地探讨。总之，不论研究者是否喜欢大科学，今后生命科学的顺利发展将取决于正确地处理好生命科学的小科学与大科学的关系，从而能够将这二者进行有机的整合并充分地发挥这二者的优势。